# Cardiovasculaire uitkomststudies bij diabetes: UKPDS tot EMPA-REG

*Cardiometabool · Richtlijn · https://hartvaat.nl/kennis/cardiometabool/cardiovasculaire-trials-diabetes/*

De geschiedenis van cardiovasculaire uitkomststudies bij diabetes is een verhaal van teleurstellende glucoseneutrale strategieën en verrassende organprotectieve ontdekkingen. Van UKPDS (1998) tot EMPA-REG (2015) evolueerde het inzicht van 'glucoseverlaging beschermt vaten' naar 'middel-specifieke cardiorenale bescherming onafhankelijk van HbA1c'.

## Kernbegrippen

- **UKPDS (1998)**: Intensieve vs. conventionele glucosecontrole bij T2D: 16% MACE-reductie (niet significant); legacy-effect: voordeel post-trial ná staken intensieve therapie (10-jaar follow-up).
- **ACCORD (2008)**: Intensieve glucosecontrole (HbA1c <6%) vs. standaard: verhoogde mortaliteit in intensieve arm; sterk controversieel; stop voortijdig.
- **ADVANCE (2008)**: Intensieve glucosecontrole: geen cardiovasculair voordeel; wel renale bescherming (minder nefropathie).
- **EMPA-REG OUTCOME (2015)**: Empagliflozine: 14% MACE-reductie, 38% HF-hospitalisatiereductie, 32% renale progressievermindering — paradigmaverschuiving.
- **LEADER (2016)**: Liraglutide: 13% MACE-reductie, 22% CV-sterftereductie bij T2D met hoog risico — eerste GLP-1 RA met CV-mortaliteitsvoordeel.

## Het glucosetijdperk (1998-2008)

UKPDS (1998): 5.102 nieuw gediagnosticeerde T2D-patiënten; intensieve glucosecontrole reduceerde microvasculaire complicaties maar MACE-reductie was niet significant. Het 'legacy-effect' (voortdurend voordeel 10 jaar na beëindigen van het trial) suggereert wel vasculaire bescherming bij vroege intensieve therapie. ACCORD (2008): doelstelling HbA1c <6% leidde tot meer hypoglykemieën en onverwacht verhoogde totale mortaliteit. Sterk aanbeveling geresulteerd om HbA1c-doelen te individualiseren en niet agressief te streven naar normoglykemie.

## De zekerheidsstudie-era (2008-2015)

Na rosiglitazon-controverse (verhoogd MI-risico in meta-analyse 2007) verplichtte de FDA cardiovasculaire uitkomststudies voor elk nieuw glucoseverlagend geneesmiddel. Studies met DPP-4-remmers (SAVOR-TIMI, TECOS, EXAMINE): neutraal op MACE, geen voordeel, SAVOR-TIMI: verhoogde HF-hospitalisaties met saxagliptine.

## EMPA-REG OUTCOME (2015): paradigmaverschuiving

Empagliflozine toonde niet alleen non-inferiority maar superioriteit: 14% MACE-reductie (p=0,04), maar opvallend sterk: 38% reductie HF-hospitalisatie, 32% reductie progressie nierziekte. De snelle scheiding van de Kaplan-Meier-curven (binnen 3 maanden) suggereert hemodynamisch effect (preloadreductie, niet glucoseverlaging) als primair mechanisme.

## GLP-1 RA trials (2016-2021)

- LEADER (liraglutide, 2016): HR 0,87 MACE, HR 0,78 CV-sterfte — eerste MACE-superioriteit voor GLP-1 RA
- SUSTAIN-6 (semaglutide sc, 2016): HR 0,74 MACE — gedreven door beroertepreventie
- REWIND (dulaglutide, 2019): HR 0,88 MACE — ook bij T2D met cardiovasculaire risicofactoren (niet alleen manifeste HVZ)
- SELECT (semaglutide bij obesitas zonder diabetes, 2023): HR 0,80 MACE — uitbreiding naar niet-diabetische populatie met obesitas + HVZ

## Nieuwste evidence op hartvaat.nl

- 2020-01-07 [Hypoglykemie, CV-uitkomsten en empagliflozine: EMPA-REG OUTCOME](https://hartvaat.nl/2020/01/07/hypoglykemie-cv-uitkomsten-en-empagliflozine-empa-reg-outcome/)

## Bronnen

- UKPDS 33 — Lancet 1998 https://doi.org/10.1016/s0140-6736(98)07019-6
- ACCORD Trial — NEJM 2008 https://doi.org/10.1056/NEJMoa0802743
- EMPA-REG OUTCOME Trial — NEJM 2015 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504720
- LEADER Trial (liraglutide) — NEJM 2016 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1603827
- ESC 2023 Diabetes en CVD Guidelines — EHJ https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad192

---
Kennispagina, stand 2026-03-12. Citeer vrij, met bronvermelding en een link naar hartvaat.nl (de url van het record). Samenvattingen zijn redactioneel werk van HartVaat; de oorspronkelijke publicaties blijven van hun uitgevers (doi). Geen medisch advies.