# Genetisch onderzoek bij familiaire hypercholesterolemie *Lipiden & Atherosclerose · Diagnostiek · https://hartvaat.nl/kennis/lipiden/genetisch-onderzoek-fh/* Genetisch onderzoek bij vermoeden van familiaire hypercholesterolemie identificeert pathogene varianten in LDLR (80–85%), APOB (5–10%) of PCSK9 (<1%). Een positieve uitslag bevestigt de diagnose, maakt cascadescreening van familieleden met eenduidige test mogelijk en heeft prognostische waarde. Circa 20% van klinisch waarschijnlijke FH-patiënten heeft geen aantoonbare mutatie. ## Kernbegrippen - **LDLR-mutatie**: Meest frequent (80–85% van genetische FH); >2.000 pathogene varianten bekend; variabele ernst afhankelijk van klasse (I–V). - **APOB-mutatie (R3527Q)**: Verhindert ApoB-100-binding aan LDLR; milder fenotype dan LDLR-mutaties; 5–10% van genetische FH. - **PCSK9 gain-of-function**: Zeldzame variant (<1%); leidt tot overmatige LDLR-degradatie; variabel fenotype. - **Polygenetische hypercholesterolemie**: Hoog LDL door accumulatie van meerdere common variants (SNP's); fenotypisch kan overlapping zijn met FH maar geen monogene mutatie. - **Next-generation sequencing (NGS)**: Sequencingmethode waarmee LDLR, APOB en PCSK9 gelijktijdig kunnen worden geanalyseerd; inmiddels standaard in de Nederlandse klinische genetica. ## Wanneer genetisch onderzoek aanvragen? Genetisch onderzoek is geïndiceerd bij klinisch waarschijnlijke of zekere FH (DLCN-score ≥6 punten). Het bevestigt de diagnose, sluit polygenetische hypercholesterolemie uit en maakt efficiënte cascadescreening mogelijk (predictieve DNA-test bij familieleden in plaats van LDL-meting plus klinische criteria). ## Genen en mutatieklassen LDLR-mutaties worden ingedeeld in vijf functionele klassen: - Klasse I: Geen eiwitsynthese (null-mutaties) - Klasse II: Defecte processing/transport - Klasse III: Defecte LDL-binding - Klasse IV: Defecte internalisatie - Klasse V: Defect recycling Null-mutaties (klasse I–II) geven ernstiger fenotype (hogere LDL) dan binding-defect-mutaties (klasse III–IV). ## Resultaten en interpretatie - Pathogene variant gevonden: diagnose FH bevestigd; zeker bewijs voor cascadescreening - Variant of unknown significance (VUS): geen definitief oordeel; klinische criteria blijven leidend - Geen mutatie gevonden: sluit FH niet uit; 20% van klinische FH heeft geen identificeerbare mutatie (polygenetisch of ongedetecteerde variant) ## Klinische gevolgen van genetische diagnose - Behandelintensivering: genetisch bevestigde FH heeft hogere prioriteit voor vroeg statinebehandeling - Cascadescreening: efficiënter met DNA-test (verwijs eerstegraads familieleden voor predictieve test) - Verzekeringen en arbeidsmarkt: in Nederland verbod op gebruik genetische gegevens door verzekeraars (Wet op de medische keuringen) ## Nieuwste evidence op hartvaat.nl - 2026-06-19 [Laroprovstat: eerste orale PCSK9-remmer haalt -80% LDL-reductie in combinatie met rosuvastatine (fase 1)](https://hartvaat.nl/2026/05/15/laroprovstat-eerste-orale-pcsk9-remmer-haalt-80-ldl-reductie-in-combinatie-met-r/) - 2026-06-18 [Naar precisiecardiologie na het hartinfarct: opkomende biomarkers voor risicostratificatie](https://hartvaat.nl/2026/05/18/naar-precisiecardiologie-na-het-hartinfarct-opkomende-biomarkers-voor-risicostra/) - 2026-06-04 [EAS FHSC: wereldwijd onderzoek toont grote variatie in genetische FH-diagnostiek — pleidooi voor standaardisatie](https://hartvaat.nl/2026/05/14/eas-fhsc-wereldwijd-onderzoek-toont-grote-variatie-in-genetische-fh-diagnostiek-/) - 2026-05-05 [FH-vrouwen verliezen mediaan 2,9 jaar lipidenverlagende behandeling rond elke kinderwens](https://hartvaat.nl/2026/04/19/fh-vrouwen-verliezen-mediaan-2-9-jaar-lipidenverlagende-behandeling-rond-elke-ki/) - 2026-04-01 [Kosteneffectiviteit van cascadescreening voor familiaire hypercholesterolemie (tijdelijk verwijderd)](https://hartvaat.nl/2026/04/01/kosteneffectiviteit-van-cascadescreening-voor-familiaire-hypercholesterolemie-ti/) - 2026-03-10 [Familiaire hypercholesterolemie in België: 7 jaar ervaring](https://hartvaat.nl/2026/02/28/familiaire-hypercholesterolemie-in-belgie-7-jaar-ervaring/) - 2026-03-01 [Impact van vroege, uitgestelde of onderbroken behandeling bij kinderen met familiaire hypercholesterolemie](https://hartvaat.nl/2025/01/01/impact-van-vroege-uitgestelde-of-onderbroken-behandeling-bij-kinderen-met-famili/) - 2026-01-30 [Familiaire hypercholesterolemie gemaskeerd door een PCSK9-verlies-van-functievariant](https://hartvaat.nl/2026/01/30/familiaire-hypercholesterolemie-gemaskeerd-door-een-pcsk9-verlies-van-functievar/) - 2026-01-05 [Samenstelling en classificatie van coronaire atherosclerotische plaques bij hypercholesterolemische varkens](https://hartvaat.nl/2026/01/05/samenstelling-en-classificatie-van-coronaire-atherosclerotische-plaques-bij-hype/) - 2026-01-01 [Lp(a), geoxideerde fosfolipiden en apoB100 bij acuut ischemisch herseninfarct](https://hartvaat.nl/2026/01/01/lp-a-geoxideerde-fosfolipiden-en-apob100-bij-acuut-ischemisch-herseninfarct/) - 2025-11-26 [Lipideveranderingen bij vrouwen met FH tijdens de menopauzale transitie](https://hartvaat.nl/2025/11/26/lipideveranderingen-bij-vrouwen-met-fh-tijdens-de-menopauzale-transitie/) - 2024-11-12 [Recaticimab monotherapie bij niet-familiaire hypercholesterolemie: fase 3 REMAIN-1](https://hartvaat.nl/2024/11/12/recaticimab-monotherapie-bij-niet-familiaire-hypercholesterolemie-fase-3-remain-/) - 2020-07-14 [Alirocumab bij homozygoot FH: ODYSSEY HoFH](https://hartvaat.nl/2020/07/14/alirocumab-bij-homozygoot-fh-odyssey-hofh/) - 2020-05-26 [Wereldwijde prevalentie van familiaire hypercholesterolemie: meta-analyse van 11 miljoen deelnemers](https://hartvaat.nl/2020/05/26/wereldwijde-prevalentie-van-familiaire-hypercholesterolemie-meta-analyse-van-11-/) - 2020-04-16 [Inclisiran bij heterozygote familiaire hypercholesterolemie: NEJM ORION-9](https://hartvaat.nl/2020/04/16/inclisiran-bij-heterozygote-familiaire-hypercholesterolemie-nejm-orion-9/) ## Bronnen - ESC/EAS 2019 Dyslipidemie Richtlijn https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455 - NHG-Standaard CVRM https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/cardiovasculair-risicomanagement --- Kennispagina, stand 2026-03-12. Citeer vrij, met bronvermelding en een link naar hartvaat.nl (de url van het record). Samenvattingen zijn redactioneel werk van HartVaat; de oorspronkelijke publicaties blijven van hun uitgevers (doi). Geen medisch advies.