# Inclisiran: siRNA-therapie voor LDL-verlaging

*Lipiden & Atherosclerose · Geneesmiddel · https://hartvaat.nl/kennis/lipiden/inclisiran-sirna/*

Inclisiran (Leqvio) is een small interfering RNA (siRNA) dat het PCSK9-mRNA in hepatocyten interfereert en daarmee de PCSK9-eiwitproductie remt. In tegenstelling tot monoklonale PCSK9-antilichamen werkt inclisiran intracellulair en heeft een werkingsduur van 6 maanden na injectie, wat resulteert in een doseerschema van tweemaal per jaar.

## Kernbegrippen

- **siRNA (small interfering RNA)**: Dubbelstrengs RNA-molecule dat via het RISC-complex mRNA-degradatie induceert; therapievorm gericht op genexpressie-silencing.
- **GalNAc-conjugaat**: N-acetylgalactosamine-ligand conjugaat aan inclisiran; zorgt voor hepatocyt-selectieve opname via ASGR1-receptor.
- **ORION-trials**: Fase 3 programma: ORION-9 (FH), ORION-10 (coronairlijden), ORION-11 (HVZ of FH); consistente LDL-daling ~50% na twee injecties.
- **Doseerschema inclisiran**: Eerste injectie dag 1, herhaling dag 90, vervolgens elke 6 maanden; subcutaan 284 mg per injectie.
- **VICTORION-2 PREVENT**: Fase 3 cardiovasculaire uitkomstenstudie met inclisiran; loopt; resultaten verwacht 2025–2026.

## Werkingsmechanisme

Inclisiran is geconjugeerd aan GalNAc (N-acetylgalactosamine), dat bindt aan de asialoglycoprotein-receptor (ASGR1) op hepatocyten. Na endocytose wordt inclisiran vrijgegeven in het cytoplasma, waar het via het RISC (RNA-induced silencing complex) PCSK9-mRNA degradeert. Dit vermindert PCSK9-eiwitproductie, verhoogt LDL-receptor-expressie en verhoogt LDL-klaring. De werking duurt 6 maanden doordat inclisiran wordt opgeslagen in leverweefsel.

## ORION-trials (fase 3)

- ORION-9: FH-patiënten; -40% LDL bovenop statine; 49% bereikt LDL-doel
- ORION-10: ASCVD op maximale statine; -52% LDL; consistent over 18 maanden
- ORION-11: ASCVD of hoog risico; -50% LDL

Alle drie trials toonden consistent ~50% LDL-verlaging met een vlakke daling curve na dag 90, zonder significante fluctuaties — voordeel ten opzichte van antilichamen.

## Vergelijking met PCSK9-monoklonale antilichamen

- Vergelijkbare LDL-daling (~50% bovenop statine)
- Tweemaal jaars vs. eens per 2–4 weken: sterk verbeterde therapietrouw
- Nog geen bewijs van CV-uitkomstenreductie (VICTORION-2 PREVENT loopt)
- Subcutaan 284 mg per injectie (iets groter volume dan monoklonale antilichamen)

## Indicaties en praktisch gebruik

- Dezelfde indicaties als evolocumab/alirocumab: ASCVD of hoog risico met onvoldoende LDL-daling op statine ± ezetimib
- Voordeel bij therapietrouwproblemen of injectiebelasting
- Vergoeding: in Nederland via aanvullende criteria Zorginstituut (vergelijkbaar met monoklonale antilichamen)

## Nieuwste evidence op hartvaat.nl

- 2026-09-12 [Kylo-11 verlaagt lipoproteïne(a) met tot 97% — fase 1 trial](https://hartvaat.nl/2026/09/05/kylo-11-verlaagt-lipoproteine-a-met-tot-97-fase-1-trial/)
- 2026-08-31 [SHASTA-3 en SHASTA-4: plozasiran verlaagt triglyceriden met ruim 80 procent bij ernstige hypertriglyceridemie en voorkomt driekwart van de pancreatitisaanvallen](https://hartvaat.nl/2026/08/31/shasta-3-en-shasta-4-plozasiran-verlaagt-triglyceriden-met-ruim-80-procent-bij-e/)
- 2026-08-09 [Inclisiran als monotherapie verlaagt LDL-C met 47,5% in Chinese volwassenen — VICTORION-Mono](https://hartvaat.nl/2026/06/26/inclisiran-als-monotherapie-verlaagt-ldl-c-met-47-5-in-chinese-volwassenen-victo/)
- 2026-03-11 [RNA-interferentie bij lipidestoornissen: de toekomst van cholesterolverlaging?](https://hartvaat.nl/2026/02/10/rna-interferentie-bij-lipidestoornissen-de-toekomst-van-cholesterolverlaging/)
- 2025-05-20 [Plozasiran en lipoproteïne-deeltjesgrootte bij hypertriglyceridemie](https://hartvaat.nl/2025/05/20/plozasiran-en-lipoproteine-deeltjesgrootte-bij-hypertriglyceridemie/)
- 2025-01-09 [Plozasiran bij persisterende chylomicronemie en pancreatitisrisico — NEJM](https://hartvaat.nl/2025/01/09/plozasiran-bij-persisterende-chylomicronemie-en-pancreatitisrisico-nejm/)
- 2024-09-12 [Plozasiran: siRNA tegen APOC3 bij gemengde hyperlipidemie — NEJM](https://hartvaat.nl/2024/09/12/plozasiran-sirna-tegen-apoc3-bij-gemengde-hyperlipidemie-nejm/)
- 2022-12-21 [ORION-11: inclisiran verlaagt LDL effectief bij primaire preventie](https://hartvaat.nl/2022/12/21/orion-11-inclisiran-verlaagt-ldl-effectief-bij-primaire-preventie/)
- 2020-04-16 [Inclisiran fase 3 bij verhoogd LDL: NEJM ORION-10 en ORION-11](https://hartvaat.nl/2020/04/16/inclisiran-fase-3-bij-verhoogd-ldl-nejm-orion-10-en-orion-11/)
- 2019-11-01 [Inclisiran 1- of 2-dosis en LDL-cholesterol: ORION-1 1-jaarsfollow-up](https://hartvaat.nl/2019/11/01/inclisiran-1-of-2-dosis-en-ldl-cholesterol-orion-1-1-jaarsfollow-up/)
- 2019-03-14 [Bempedoïnezuur voor LDL-verlaging: NEJM veiligheid en werkzaamheid](https://hartvaat.nl/2019/03/14/bempedoinezuur-voor-ldl-verlaging-nejm-veiligheid-en-werkzaamheid/)
- 2018-09-25 [siRNA tegen PCSK9 en atherogene lipoproteïnen: ORION 1 secundaire eindpunten](https://hartvaat.nl/2018/09/25/sirna-tegen-pcsk9-en-atherogene-lipoproteinen-orion-1-secundaire-eindpunten/)
- 2017-01-05 [Inclisiran: een langwerkende RNA-interferentie PCSK9-remmer — NEJM](https://hartvaat.nl/2017/01/05/inclisiran-een-langwerkende-rna-interferentie-pcsk9-remmer-nejm/)

## Bronnen

- ORION-10/-11 (Inclisiran) — NEJM 2020 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1912387
- ESC/EAS 2019 Dyslipidemie Richtlijn https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455
- Farmacotherapeutisch Kompas – Inclisiran https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/i/inclisiran

---
Kennispagina, stand 2026-03-12. Citeer vrij, met bronvermelding en een link naar hartvaat.nl (de url van het record). Samenvattingen zijn redactioneel werk van HartVaat; de oorspronkelijke publicaties blijven van hun uitgevers (doi). Geen medisch advies.