Insulineresistentie en vasculaire schade: mechanisme
Insulineresistentie — verminderde biologische respons op insuline in spier, lever en vetweefsel — is het pathofysiologische hart van het metabool syndroom en T2D. Het leidt tot compensatoire hyperinsulinaemie, dyslipidemie, hypertensie en endotheeldisfunctie. Begrip van dit mechanisme is essentieel voor het begrijpen van cardiometabole therapeutica.
Kernbegrippen
- Insulinereceptorsignalering
- Insuline bindt aan receptortyrosinekinase → PI3K/Akt-cascade → GLUT4-translocatie (spier/vet) en glycogensynthese; bij resistentie: vertraagde/verminderde Akt-activering.
- Ectopische vetopslag
- Ophoping van lipiden in lever (NAFLD), spier en pancreas bij insulineresistentie en overvoeding; direct remmend op intracellulaire insulinesignalering.
- Compensatoire hyperinsulinaemie
- Pancreashyperactiviteit als compensatie voor resistentie; stimuleert sympathicus, natriumretentie en VLDL-overproductie; eigen risicofactor.
- Ceramides en diacylglycerolen
- Lipide-tussenprodukten die insulinereceptorsignalering blokkeren via serine-fosforylering van IRS-1; verhoogd bij hepatische vetinfiltratie.
- Endotheel insulineresistentie
- Verminderde eNOS-activering in vasculair endotheel bij insulineresistentie → minder NO-productie → vasodilatatiestoornis en verhoogde adhesiemleculeexpressie.
Insulineresistentie en vasculaire schade: mechanisme
Moleculair mechanisme
Insuline activeert zijn receptor (INSR), een transmembranaire tyrosinekinase. Activering leidt tot autofosforylering en recruitering van IRS-1/2 (insulinereceptorsubstraat). Via PI3K en PDK1 wordt Akt (PKB) geactiveerd, wat resulteert in: (1) GLUT4-vesikels translokeren naar celmembraan (glucoseopname in spier en vet), (2) glycogeensynthase-activering (lever en spier), (3) FOXO-remming (minder gluconeogenese). Bij insulineresistentie is de PI3K/Akt-cascade verzwakt; de MAPK-cascade (groei, proliferatie) blijft intact of is versterkt — dit verklaart de pro-atherogenitische effecten bij hyperinsulinaemie.
Weefseltargets
- Spier: meest quantitatief belangrijkste insulinedoelwit (75% postprandiale glucoseopname); bij insulineresistentie: verminderde GLUT4-translokatie; lipide-intermediaten (diacylglycerolen, ceramiden) blokkeren IRS-1
- Lever: insuline remt normaal gluconeogenese; bij resistentie blijft gluconeogenese actief (hyperglykemie nuchter); insuline stimuleert wel VLDL-synthese (hypertriglyceridemie)
- Vetweefsel: insulineresistentie vermindert lipogenese en verhoogt lipolyse → vrije vetzuurstijging → lipotoxiciteit in lever en spier
Vasculaire consequenties
In het endotheel veroorzaakt insulineresistentie NO-deficiëntie (eNOS minder actief) en verhoogd endotheline-1 → vasodilatatie verminderd, vasoconstrictie verhoogd. Hyperinsulinaemie activeert de MAPK-route in VSMC (vaatspiercel) → proliferatie en migratie → intimaverdikking. Pro-inflammatoire adipokinen (resistin, TNF-α, IL-6) uit visceraal vet verhogen NF-κB in endotheel → adhesiemoleculen (ICAM-1, VCAM-1) → macrofaaginfiltatie → atheroscleroseprogessie.
Therapeutische aangrijpingspunten
- Lichamelijke training: meest krachtige insulinegevoeligheidsverbeteraar (GLUT4-expressie stijgt, AMPK-activering)
- Gewichtsreductie: ectopische vetafname, vrije vetzuurverlaging, adipokinenormalisatie
- Metformine: AMPK-activering → levergluconeogenese remming
- Thiazolidinedionen (pioglitazon): PPARγ-activering → vetceldifferentiatie, verbetering insulinegevoeligheid; aandacht voor vochtretentie
- SGLT2-remmers: indirecte verbetering insulinegevoeligheid door gewicht- en glucoseverlies