Aldosteron en het RAAS: fysiologie en farmacologische aangrijpingspunten
Het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) is een hormonale cascade die bloeddruk, natriumbalans en weefseltrofiek reguleert. Overactivatie draagt bij aan hypertensie, hartfalen, nierziekte en atherosclerose. Het RAAS biedt meerdere farmacologische aangrijpingspunten: ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers (ARB's), mineralocorticoïdreceptorantagonisten (MRA's) en de nieuwere ARNI's (sacubitril/valsartan).
Kernbegrippen
- Renine
- Enzym uitgescheiden door de juxtaglomerulaire cellen van de nier bij hypotensie, natriumdepletie of sympathicusactivatie; knipt angiotensinogeen naar angiotensine I.
- Angiotensine II (Ang II)
- Actief peptide: veroorzaakt vasoconstrictie (AT1-receptor), aldosteronafgifte, natriumretentie, cardiale hypertrofie en pro-fibrotische effecten.
- Aldosteron
- Mineralocorticoïd uitgescheiden door de bijnierschors; stimuleert renale natriumretentie en kaliumexcretie; cardiale/renale fibrose bij overactivatie.
- MRA
- Mineralocorticoïdreceptorantagonist: spironolacton, eplerenon, finerenon; blokkeren aldosteronreceptor; gebruikt bij hartfalen, hypertensie en nu ook CKD bij diabetes.
- ARNI
- Angiotensine receptor-neprilysineinhibitor: sacubitril/valsartan; verhoogt natriuretische peptiden via neprilysinereductie + Ang II-blokkade; superieur aan enalapril bij HFrEF (PARADIGM-HF).
Het RAAS: fysiologie en farmacologische interventies
RAAS-cascade
Renine klieft het leverproduct angiotensinogeen naar angiotensine I (Ang I). ACE (angiotensin-converting enzyme) in de longcapillairen converteert Ang I naar het biologisch actieve angiotensine II. Ang II bindt aan AT1-receptoren en veroorzaakt: (1) directe arteriolairevasoconstrictie, (2) aldosteronafgifte uit de bijnierschors, (3) ADH-afgifte uit de hypofyse, (4) renale natriumretentie via de proximale tubulus en (5) sympatische activatie. Chronische RAAS-activatie leidt tot cardiale en renale remodellering via pro-fibrotische en proliferatieve signaalwegen.
ACE-remmers
Remmen Ang II-productie en verhogen bradykinineconcentraties (ook ACE breekt bradykinine af). Indicaties: hypertensie, HFrEF, post-MI, diabetische nefropathie. Bijwerking: ACE-remmer-hoest (bradykinine-gemedieerd, 10-15%); angio-oedeem (zeldzaam maar potentieel ernstig). Contra-indicaties: zwangerschap, bilaterale nierslagaderstenose, hyperkaliëmie.
Angiotensine II-receptorblokkers (ARB's)
Blokkeren de AT1-receptor zonder bradykinine-effect. Identiek cardiovasculair profiel als ACE-remmers, maar geen hoest. Gebruikt bij ACE-remmer-intolerantie. Combinatie ACE-remmer + ARB is gecontra-indiceerd (ONTARGET: geen voordeel, meer bijwerkingen).
Mineralocorticoïdreceptorantagonisten (MRA's)
- Spironolacton: niet-selectief; bijwerking gynaecomastie/menstruatiestoornissen door progesteron-effect; 25-50 mg/dag bij HFrEF (RALES: 30% mortaliteitsreductie)
- Eplerenon: selectiever; minder hormonale bijwerkingen; 25-50 mg/dag post-MI LV-disfunctie (EPHESUS) en HFrEF (EMPHASIS-HF)
- Finerenon: niet-steroid MRA; superieure renale selectiviteit; FIDELIO-DKD en FIGARO-DKD: reductie renale en CV-endpoints bij T2D+CKD
ARNI: sacubitril/valsartan
Sacubitril remt neprilysine (endopeptidase dat ANP, BNP en bradykinine klieft), waardoor natriuretische peptiden accumuleren → natriurese, vasodilatatie en anti-fibrotische effecten. Valsartan blokkeert gelijktijdig AT1-receptor. PARADIGM-HF: superieur aan enalapril bij HFrEF (HR 0,80 voor composiet CV-sterfte/HF-hospitalisatie). Eerste keus bij HFrEF in ESC 2021 richtlijn.