ARNI (sacubitril/valsartan): farmacologie en werkingsmechanisme
Sacubitril/valsartan (Entresto) is een angiotensine-receptor-neprilysine-remmer (ARNI) die twee complementaire mechanismen combineert: neprilysine-remming (verhoogt natriuretische peptiden) en AT1-receptorblokkade. PARADIGM-HF toonde superioriteitsboven enalapril bij HFrEF met 20% mortaliteitsreductie. ARNI is nu klasse I aanbeveling als eerstekeus bij HFrEF.
Kernbegrippen
- Neprilysine
- Endopeptidase dat natriuretische peptiden (BNP, ANP), bradykinine en angiotensine II afbreekt; remming verhoogt endogene natriuretische peptiden → vasodilatatie, natriurese, anti-fibrotisch effect.
- Sacubitril
- Prodrug van LBQ657 (actieve neprilysine-remmer); gecombineerd met valsartan in molaire verhouding 1:1; synergetisch effect op RAAS en natriuretisch peptidesysteem.
- PARADIGM-HF
- RCT (n=8.399); sacubitril/valsartan versus enalapril bij HFrEF (LVEF ≤40%); 20% RRR CV-mortaliteit + HF-hospitalisatie; 16% RRR CV-mortaliteit; studie voortijdig gestopt wegens overweldigend bewijs.
- Washout-periode
- Bij switch van ACE-remmer naar ARNI: minimaal 36 uur wachttijd om cumulatief angio-oedeemrisico door bradykinine-accumulatie te vermijden (zowel ACE-remmer als neprilysine-remming verhogen bradykinine).
- NT-proBNP bij ARNI
- Neprilysine-remming verhoogt BNP-waarden (BNP is substraat voor neprilysine); gebruik NT-proBNP voor monitoring bij ARNI-gebruik (NT-proBNP is geen substraat voor neprilysine, blijft betrouwbaar).
ARNI: dubbel werkingsmechanisme, PARADIGM-HF en klinische toepassing
Werkingsmechanisme
Sacubitril/valsartan bevat twee componenten in één pil: sacubitril (prodrug van LBQ657, neprilysine-remmer) en valsartan (AT1-receptorblokkeerder). Neprilysine-remming → verhoogde ANP, BNP, CNP → natriurese, vasodilatatie, anti-fibrotisch, anti-hypertrofisch effect. AT1-blokkade remt angiotensine II. Beide mechanismen zijn aanvullend en synergistisch.
PARADIGM-HF
PARADIGM-HF (2014) vergeleek sacubitril/valsartan 97/103 mg 2dd met enalapril 10 mg 2dd bij HFrEF-patiënten (LVEF ≤40%, NYHA II-IV). Primair eindpunt: CV-mortaliteit + HF-hospitalisatie: 21,8% versus 26,5% (HR 0,80, 95% CI 0,73-0,87). Doodsoorzaak-analyse: 20% RRR plotse hartdood, 21% RRR pompfalen-dood. Studie voortijdig gestopt na mediaan 27 maanden.
Indicaties en positie in richtlijn
- HFrEF (LVEF ≤40%): klasse I vervanging ACE-remmer/ARB (ESC 2021)
- Primaire keus bij nieuwe HFrEF-diagnose of bij adequaat gemotiveerde switch
- HFpEF (LVEF ≥50%): PARAGON-HF net-niet significant; subgroepanalyse positief bij lagere LVEF-grens (~55%) en vrouwen; ESC 2023 klasse IIb aanbeveling bij LVEF <57%
Praktische aandachtspunten
- Washout 36 uur na staken ACE-remmer vóór starten ARNI (angio-oedeem preventie)
- Monitor bloeddruk (hypotensie relatief frequent, met name bij ouderen)
- Monitor K⁺ en nierfunctie (als bij ACE-remmer)
- BNP stijgt na start ARNI (neprilysine-substrate): gebruik NT-proBNP voor follow-up