ARNI: sacubitril/valsartan (Entresto)
Sacubitril/valsartan (Entresto) is het eerste geneesmiddel in de klasse van angiotensine-receptorneprilysineremmers (ARNI) en heeft in PARADIGM-HF aangetoond superieur te zijn aan enalapril bij HFrEF, met een relatieve mortaliteitsreductie van 20%. Het combineert AT1-receptorblokkade (valsartan) met neprilysineremming (sacubitril), waardoor natriuretische peptiden worden versterkt. De ESC 2021 richtlijn geeft ARNI een klasse I-aanbeveling bij HFrEF.
Kernbegrippen
- ARNI
- Angiotensine-receptor-neprilysineremmer: duale werking via AT1-blokkade (valsartan) + neprilysineremming (sacubitril); versterkt natriuretische peptiden en remt RAAS.
- Neprilysine
- Endopeptidase dat natriuretische peptiden (BNP, ANP), bradykinine en andere vasoactieve peptiden afbreekt; remming verhoogt hun concentratie.
- PARADIGM-HF (2014)
- Landmark RCT: sacubitril/valsartan vs. enalapril bij HFrEF (EF ≤40%); 20% relatieve reductie in CV-sterfte + hartfalenopname; studie vroegtijdig gestopt.
- LCZ696
- Vroegere codenaam voor sacubitril/valsartan; crystalline complex van sacubitrilaat en valsartan in 1:1 molaire verhouding.
- Washout van 36 uur
- Verplichte pauze bij switch van ACE-remmer naar ARNI om angio-oedeem te voorkomen door dubbele bradykinineaccumulatie.
ARNI: sacubitril/valsartan (Entresto) bij HFrEF
Werkingsmechanisme
Sacubitril/valsartan combineert twee werkingen: (1) sacubitrilaat (actieve metaboliet van sacubitril) remt neprilysine, het enzym dat BNP, ANP, bradykinine en andere vasoactieve peptiden afbreekt — concentraties van natriuretische peptiden stijgen, resulterend in vasodilatatie, natriurese en verdere RAAS-remming; (2) valsartan blokkeert de AT1-receptor, vergelijkbaar met andere ARB's. De combinatie geeft een synergetisch effect op neurohormonale remming.
PARADIGM-HF (2014)
Pivotale RCT (n=8.442): sacubitril/valsartan vs. enalapril bij EF ≤40%, NYHA II–IV, NT-proBNP verhoogd. Primair eindpunt (CV-sterfte + eerste hartfalenopname): 20% relatieve reductie (HR 0,80; p<0,0001). Totale mortaliteit: 16% reductie. Studie vroegtijdig gestopt wegens overweldigend voordeel. NNT voor 1 leven gespaard: ~36 over 2,5 jaar.
Indicaties (ESC 2021)
- Klasse I: vervang ACE-remmer door ARNI bij HFrEF (EF ≤40%) met aanhoudende symptomen ondanks optimale ACE-remmer + bètablokker + MRA.
- Overweeg ARNI als starttherapie bij de-novo HFrEF (ESC 2021, klasse IIb; PIONEER-HF bevestigde veiligheid bij acuut hartfalen).
Dosering en praktische aspecten
Beschikbaar als 24/26, 49/51 en 97/103 mg tabletten (sacubitril/valsartan). Start 49/51 mg 2dd (of 24/26 bij lage bloeddruk/nierfunctie), titreer iedere 2–4 weken naar doeldosis 97/103 mg 2dd. Washout van minimaal 36 uur na laatste ACE-remmer-dosis alvorens te starten (angio-oedeem risico). Geen washout nodig bij switch van ARB naar ARNI.
Bijwerkingen en monitoring
- Hypotensie: meest frequent; verlaag diuretica/antihypertensiva indien mogelijk.
- Hyperkaliëmie: monitor K+ en eGFR — stop bij eGFR <30 mL/min/1,73m².
- Angio-oedeem: zeldzaam maar ernstig; hogere kans bij eerder angio-oedeem op ACE-remmer.
- Let op: NT-proBNP daalt, BNP stijgt (neprilysineremming); gebruik NT-proBNP als biomarker.