Genetisch onderzoek bij familiaire hypercholesterolemie
Genetisch onderzoek bij vermoeden van familiaire hypercholesterolemie identificeert pathogene varianten in LDLR (80–85%), APOB (5–10%) of PCSK9 (<1%). Een positieve uitslag bevestigt de diagnose, maakt cascadescreening van familieleden met eenduidige test mogelijk en heeft prognostische waarde. Circa 20% van klinisch waarschijnlijke FH-patiënten heeft geen aantoonbare mutatie.
Kernbegrippen
- LDLR-mutatie
- Meest frequent (80–85% van genetische FH); >2.000 pathogene varianten bekend; variabele ernst afhankelijk van klasse (I–V).
- APOB-mutatie (R3527Q)
- Verhindert ApoB-100-binding aan LDLR; milder fenotype dan LDLR-mutaties; 5–10% van genetische FH.
- PCSK9 gain-of-function
- Zeldzame variant (<1%); leidt tot overmatige LDLR-degradatie; variabel fenotype.
- Polygenetische hypercholesterolemie
- Hoog LDL door accumulatie van meerdere common variants (SNP's); fenotypisch kan overlapping zijn met FH maar geen monogene mutatie.
- Next-generation sequencing (NGS)
- Sequencingmethode waarmee LDLR, APOB en PCSK9 gelijktijdig kunnen worden geanalyseerd; inmiddels standaard in de Nederlandse klinische genetica.
DNA-diagnostiek bij FH: indicaties, methoden en consequenties
Wanneer genetisch onderzoek aanvragen?
Genetisch onderzoek is geïndiceerd bij klinisch waarschijnlijke of zekere FH (DLCN-score ≥6 punten). Het bevestigt de diagnose, sluit polygenetische hypercholesterolemie uit en maakt efficiënte cascadescreening mogelijk (predictieve DNA-test bij familieleden in plaats van LDL-meting plus klinische criteria).
Genen en mutatieklassen
LDLR-mutaties worden ingedeeld in vijf functionele klassen:
- Klasse I: Geen eiwitsynthese (null-mutaties)
- Klasse II: Defecte processing/transport
- Klasse III: Defecte LDL-binding
- Klasse IV: Defecte internalisatie
- Klasse V: Defect recycling
Null-mutaties (klasse I–II) geven ernstiger fenotype (hogere LDL) dan binding-defect-mutaties (klasse III–IV).
Resultaten en interpretatie
- Pathogene variant gevonden: diagnose FH bevestigd; zeker bewijs voor cascadescreening
- Variant of unknown significance (VUS): geen definitief oordeel; klinische criteria blijven leidend
- Geen mutatie gevonden: sluit FH niet uit; 20% van klinische FH heeft geen identificeerbare mutatie (polygenetisch of ongedetecteerde variant)
Klinische gevolgen van genetische diagnose
- Behandelintensivering: genetisch bevestigde FH heeft hogere prioriteit voor vroeg statinebehandeling
- Cascadescreening: efficiënter met DNA-test (verwijs eerstegraads familieleden voor predictieve test)
- Verzekeringen en arbeidsmarkt: in Nederland verbod op gebruik genetische gegevens door verzekeraars (Wet op de medische keuringen)