Inclisiran: siRNA-therapie voor LDL-verlaging
Inclisiran (Leqvio) is een small interfering RNA (siRNA) dat het PCSK9-mRNA in hepatocyten interfereert en daarmee de PCSK9-eiwitproductie remt. In tegenstelling tot monoklonale PCSK9-antilichamen werkt inclisiran intracellulair en heeft een werkingsduur van 6 maanden na injectie, wat resulteert in een doseerschema van tweemaal per jaar.
Kernbegrippen
- siRNA (small interfering RNA)
- Dubbelstrengs RNA-molecule dat via het RISC-complex mRNA-degradatie induceert; therapievorm gericht op genexpressie-silencing.
- GalNAc-conjugaat
- N-acetylgalactosamine-ligand conjugaat aan inclisiran; zorgt voor hepatocyt-selectieve opname via ASGR1-receptor.
- ORION-trials
- Fase 3 programma: ORION-9 (FH), ORION-10 (coronairlijden), ORION-11 (HVZ of FH); consistente LDL-daling ~50% na twee injecties.
- Doseerschema inclisiran
- Eerste injectie dag 1, herhaling dag 90, vervolgens elke 6 maanden; subcutaan 284 mg per injectie.
- VICTORION-2 PREVENT
- Fase 3 cardiovasculaire uitkomstenstudie met inclisiran; loopt; resultaten verwacht 2025–2026.
Inclisiran: werkingsmechanisme, ORION-bewijs en klinische toepassing
Werkingsmechanisme
Inclisiran is geconjugeerd aan GalNAc (N-acetylgalactosamine), dat bindt aan de asialoglycoprotein-receptor (ASGR1) op hepatocyten. Na endocytose wordt inclisiran vrijgegeven in het cytoplasma, waar het via het RISC (RNA-induced silencing complex) PCSK9-mRNA degradeert. Dit vermindert PCSK9-eiwitproductie, verhoogt LDL-receptor-expressie en verhoogt LDL-klaring. De werking duurt 6 maanden doordat inclisiran wordt opgeslagen in leverweefsel.
ORION-trials (fase 3)
- ORION-9: FH-patiënten; -40% LDL bovenop statine; 49% bereikt LDL-doel
- ORION-10: ASCVD op maximale statine; -52% LDL; consistent over 18 maanden
- ORION-11: ASCVD of hoog risico; -50% LDL
Alle drie trials toonden consistent ~50% LDL-verlaging met een vlakke daling curve na dag 90, zonder significante fluctuaties — voordeel ten opzichte van antilichamen.
Vergelijking met PCSK9-monoklonale antilichamen
- Vergelijkbare LDL-daling (~50% bovenop statine)
- Tweemaal jaars vs. eens per 2–4 weken: sterk verbeterde therapietrouw
- Nog geen bewijs van CV-uitkomstenreductie (VICTORION-2 PREVENT loopt)
- Subcutaan 284 mg per injectie (iets groter volume dan monoklonale antilichamen)
Indicaties en praktisch gebruik
- Dezelfde indicaties als evolocumab/alirocumab: ASCVD of hoog risico met onvoldoende LDL-daling op statine ± ezetimib
- Voordeel bij therapietrouwproblemen of injectiebelasting
- Vergoeding: in Nederland via aanvullende criteria Zorginstituut (vergelijkbaar met monoklonale antilichamen)