Verhoogd Lp(a): cardiovasculair risico en huidige behandeling
Lipoproteïne(a) [Lp(a)] is een genetisch bepaalde modificatie van LDL die onafhankelijk het risico op atherosclerotische hart- en vaatziekten en aortaklepsclerose verhoogt. Lp(a)-waarden zijn voor >90% genetisch bepaald en nauwelijks beïnvloedbaar door leefstijl of conventionele lipidenmedicatie. Pelacarsen (antisens oligonucleotide) is de meest gevorderde kandidaat-therapie in fase 3-onderzoek.
Kernbegrippen
- Lp(a)
- LDL-achtig lipoproteïne met apolipoprotein(a) covalent gebonden aan ApoB-100; verhoogd bij ≥125 nmol/L of ≥50 mg/dL.
- Apo(a)-isovormen
- Genetische varianten van apolipoprotein(a); kleinere isovormen correleren met hogere Lp(a)-concentraties.
- Pelacarsen
- Antisens oligonucleotide gericht op apo(a)-mRNA; fase 3 HORIZON-trial lopend; verlaging Lp(a) met ~80%.
- Olpasiran
- siRNA gericht op LPA-gen; fase 3 OCEAN(a)-OUTCOMES trial; verlaging Lp(a) >95%.
- PCSK9-remmers en Lp(a)
- Evolocumab en alirocumab verlagen Lp(a) met 20–30% — bijkomend, niet het primaire effect.
Lp(a): pathofysiologie, risico en therapeutisch perspectief
Pathofysiologie
Lp(a) bestaat uit een LDL-deeltje waaraan apolipoprotein(a) [apo(a)] via een disulfidebinding is gekoppeld. Apo(a) vertoont structurele gelijkenis met plasminogeen en remt fibrinolyse. Dit dubbele mechanisme (atherogeen + prothrombotisch) verklaart de sterke associatie met zowel atherosclerotische als trombotische cardiovasculaire events. Lp(a) draagt ook bij aan aortaklepsclerose.
Epidemiologie
Lp(a)-concentraties zijn voor >90% genetisch bepaald en weinig variabel door leefstijl. Gemiddelde populatiewaarden liggen rond 30–50 nmol/L, maar de verdeling is sterk scheef met een hoge staart. Circa 20% van de populatie heeft Lp(a) >125 nmol/L (de klinische risicodrempel). Verhoogde Lp(a) is frequenter bij personen van Afrikaanse afkomst.
Cardiovasculair risico
Mendeliaanse randomisatiedata en meta-analyses tonen dosis-respons relatie: per verdubbeling van Lp(a) neemt het risico op coronairlijden toe met ~11%. Lp(a) verhoogt risico op: coronair arterieel vaatlijden, beroerte, perifeer arterieel vaatlijden en aortaklepstenose. Het risico is aanvullend boven LDL-gerelateerd risico.
Huidige behandelopties
- Geen goedgekeurde specifieke therapie beschikbaar
- PCSK9-remmers verlagen Lp(a) met 20–30% (bijkomend effect, geen primaire indicatie)
- Niacine verlaagt Lp(a) maar heeft geen cardiovasculaire voordelen aangetoond (AIM-HIGH, HPS2-THRIVE)
- LDL-aferese: mechanisch verwijdert ook Lp(a); vergund bij progressieve HVZ ondanks maximale LDL-behandeling
Toekomstige therapieën
- Pelacarsen (TQJ230): antisens oligonucleotide; HORIZON-trial (n=8.323) loopt; -80% Lp(a)-daling
- Olpasiran (AMG 890): siRNA; OCEAN(a)-OUTCOMES trial (fase 3); >95% Lp(a)-daling
- Muvalaplin: kleine molekuul; fase 2 positief