SHASTA-3 en SHASTA-4: plozasiran verlaagt triglyceriden met ruim 80 procent bij ernstige hypertriglyceridemie en voorkomt driekwart van de pancreatitisaanvallen

München, zondagavond 30 augustus. Hot Line 9 sloot de zondag met de grootste fase 3-data tot nu toe voor siRNA-therapie tegen APOC3. SHASTA-3 en SHASTA-4 testen plozasiran bij ernstige hypertriglyceridemie, de groep bij wie niet het hart maar de alvleesklier het eerste slachtoffer is.

De studie

Twee dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-trials in 24 landen, samen 757 deelnemers (gemiddeld 53 jaar, 22 procent vrouw) met triglyceriden van 500 mg/dL (5,6 mmol/L) of hoger. Interventie: vier kwartaalinjecties plozasiran 25 mg subcutaan gedurende een jaar, of placebo. Plozasiran is RNA-interferentie tegen apolipoproteïne C-III, de rem op de klaring van triglyceridenrijke deeltjes.

De uitkomsten

• Mediane triglyceridendaling na twaalf maanden: 79 procent (SHASTA-3) en 81 procent (SHASTA-4), tegen ongeveer 27 procent met placebo
• Cumulatieve acute-pancreatitisevents: 78 procent lager met plozasiran
• In de hoogste-risicosubgroep (triglyceriden boven 880 mg/dL met eerdere pancreatitis): 100 procent minder events
• Staken wegens behandelingsgerelateerde bijwerkingen: 1,4 tegen 0,8 procent; geen relevante verschillen in laboratoriumwaarden

Wat dit betekent

Vier injecties per jaar die de triglyceriden met vier vijfde verlagen en de pancreatitis met driekwart: voor de kleine groep met ernstige hypertriglyceridemie is dit het klinisch relevante eindpunt, en het middel levert. De open vraag van het hele APOC3-veld blijft cardiovasculair: of triglyceridenverlaging events voorkomt, moet de uitkomstentrial bij gemengde hyperlipidemie nog laten zien, en PROMINENT (pemafibraat) maant tot bescheidenheid. Naast olezarsen (antisense, maandelijks) staat er nu een tweede APOC3-middel met fase 3-bewijs, met een schaarser doseerschema.

Voor de Nederlandse praktijk

Voor de internist en de lipidenpoli: de patiënt met recidiverende pancreatitis bij triglyceriden boven de 10 mmol/L is de doelgroep; verwijs naar een lipidencentrum nu de klasse richting registratie beweegt. Voor de huisarts en apotheker: ernstige hypertriglyceridemie blijft in de eerste plaats een kwestie van secundaire oorzaken (alcohol, diabetes, medicatie) en leefstijl; de siRNA is voor de gevallen die daar doorheen breken.

Lees ook

• Plozasiran: siRNA tegen APOC3 bij ernstige hypertriglyceridemie, SHASTA-2
• Plozasiran bij persisterende chylomicronemie en pancreatitisrisico, NEJM
• Olezarsen bij hypertriglyceridemie en hoog CV-risico: NEJM
• PROMINENT: pemafibrate verlaagt triglyceriden maar vermindert CV-events niet
• Alle ESC 2026-berichten op onze congrespagina