Lp(a)HORIZON en ZEUS: twee tegenvallers in één sessie, en wat de volledige cijfers in Chicago moeten ophelderen

Chicago, vrijdag 6 november. De eerste late-breaking-sessie van AHA 2026 draagt de naam van Eugene Braunwald en heeft zaterdag om 15:30 uur Nederlandse tijd een ongewone agenda: twee grote uitkomststudies waarvan de hoofduitslag al bekend is, en negatief. Lp(a)HORIZON met pelacarsen en ZEUS met ziltivekimab moesten elk een nieuwe pijler onder de preventie van hart- en vaatziekten zetten: het verlagen van lipoproteïne(a) en het remmen van ontsteking via interleukine-6. Dit dossier zet op een rij wat vaststaat, wat de volledige cijfers moeten ophelderen en wat het voor de spreekkamer betekent.

Lp(a)HORIZON: wat we weten

Pelacarsen is een antisense-oligonucleotide dat de aanmaak van Lp(a) bij de bron remt. Novartis ontwikkelt het middel onder licentie van Ionis. Lp(a)HORIZON randomiseerde 8.323 patiënten met een vastgestelde hart- en vaatziekte en een Lp(a) van 70 mg/dl of hoger naar pelacarsen of placebo, boven op de gebruikelijke behandeling. Het primaire eindpunt was de combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal hartinfarct, niet-fatale beroerte en een spoedrevascularisatie van de kransslagaders met ziekenhuisopname, beoordeeld in de hele groep en in de subgroep met een Lp(a) van 90 mg/dl of hoger.

Op 4 september meldde Novartis dat dit eindpunt niet is gehaald. Het Lp(a) daalde wel, in een populatie die volgens de fabrikant al volgens de richtlijnen werd behandeld, onder meer met lipidenverlagers en bloeddrukverlagers. Cijfers gaf Novartis niet: geen hazard ratio en geen grootte van de Lp(a)-daling. "Dit zijn niet de resultaten waarop we hoopten", zei Shreeram Aradhye, hoofd ontwikkeling en chief medical officer van Novartis.

Wat de volledige data moeten ophelderen

In Chicago staan twee voordrachten op het programma: de primaire resultaten en een aparte presentatie met uitgebreide analyses van de uitkomsten. Vier vragen:

• Hoe groot was de daling? In fase 2 verlaagden RNA-middelen het Lp(a) met 79 tot 97 procent, zie ons overzicht. Hoeveel pelacarsen in deze studie over de hele looptijd haalde, in procenten en vooral in absolute zin, bepaalt hoe hard de conclusie is.
• Is er een gradiënt? Als de subgroep met een Lp(a) vanaf 90 mg/dl, of de patiënten met de grootste absolute daling, wel minder events had, blijft de hypothese overeind. Is het effect overal nul, dan wordt dat moeilijk.
• Welke onderdelen van het eindpunt bewogen? Genetisch onderzoek wijst coronairlijden aan als het directe gevolg van een hoog Lp(a), zie de mendeliaanse randomisatie uit april. Een samengesteld eindpunt met beroerte en sterfte kan een effect op hartinfarcten verdunnen.
• Hoe laag was het restrisico al? Bij patiënten die al scherp zijn ingesteld op LDL-cholesterol en bloeddruk valt minder te winnen.

Het onderwerp krijgt in Chicago een vervolg. Zondagavond is er een eigen Lp(a)-sessie, met onder meer een vooraf gemaakte modelvoorspelling van de HORIZON-uitkomst en nieuwe siRNA-middelen die PCSK9 en Lp(a) tegelijk remmen. Maandag volgt Lp(a)FRONTIERS EXPANSION, met pelacarsen bij zwarte en Latijns-Amerikaanse deelnemers.

ZEUS: wat we weten

Ziltivekimab is een monoklonaal antilichaam van Novo Nordisk tegen interleukine-6, de ontstekingsboodschapper die in cohortonderzoek sterker met hart- en vaatziekte samenhangt dan LDL-cholesterol, Lp(a) en hs-CRP. ZEUS vergeleek een maandelijkse onderhuidse injectie van 15 mg met placebo bij ruim 6.300 mensen met atherosclerotisch vaatlijden, chronische nierschade en een hs-CRP van 2 mg/l of hoger.

Op 31 juli maakte Novo Nordisk de hoofduitslag bekend, met cijfers: een hazard ratio van 0,99 (95%-betrouwbaarheidsinterval 0,88 tot 1,11) voor cardiovasculaire sterfte, hartinfarct of beroerte. Het middel deed wat het moest doen, want vrij IL-6 en hs-CRP daalden zoals verwacht. Bijwerkingen kwamen in het algemeen even vaak voor als met placebo, ernstige infecties vaker, en de totale sterfte verschilde niet.

Is de ontstekingshypothese hiermee van tafel?

Nee, maar ze is smaller geworden. Dat ontstekingsremming events kan voorkomen is eerder aangetoond: in CANTOS met canakinumab en in de studies met laaggedoseerd colchicine, waaronder het mede in Nederland uitgevoerde LoDoCo2, samengevat in deze meta-analyse. ZEUS laat zien dat een fors lager hs-CRP op zichzelf geen garantie is. Dat maakt de details van zaterdag belangrijk: de ernst van de nierschade, de achtergrondbehandeling, het beloop van de curves in de tijd en de infecties. De zusterstudies lopen door, HERMES bij hartfalen en ARTEMIS na een acuut hartinfarct, met uitslagen in de eerste helft van 2027. Op het ESC-congres presenteerde een tweede IL-6-antilichaam, pacibekitug, zijn fase 2-data in TRANQUILITY.

Wat betekent dit nu voor de praktijk?

• Lp(a) blijven meten. De ACC/AHA-richtlijn dyslipidemie 2026 beveelt de meting aan, en dat advies hangt niet af van een Lp(a)-verlager. Een hoog Lp(a) blijft een reden om LDL-cholesterol, bloeddruk en leefstijl scherper aan te pakken en om familieleden te onderzoeken, zoals de cascadescreening van het Amsterdam UMC laat zien.
• Geen gerichte Lp(a)-behandeling op korte termijn. De uitkomststudies met de siRNA-middelen olpasiran (OCEAN(a)-Outcomes) en lepodisiran (ACCLAIM-Lp(a)) lopen nog. Pelacarsen is daarnaast onderzocht als alternatief voor lipoproteïne-aferese.
• Ontstekingsremming. Laaggedoseerd colchicine blijft het ontstekingsremmende middel met uitkomstdata dat nu beschikbaar is. Een IL-6-remmer voor cardiovasculaire preventie is er voorlopig niet.

Vooraf kijken en zaterdag volgen

Prof. Nicolas Van Mieghem (Erasmus MC) bespreekt beide studies in de vooruitblik van Radcliffe Cardiology. HartVaat brengt de volledige uitslagen zaterdagavond op de congrespagina van AHA 2026.

Bronnen: persbericht Novartis, 4 september 2026; persbericht Novo Nordisk, 31 juli 2026; het late-breaking-programma van de American Heart Association.