ACACIA-HCM: aficamten verbetert symptomen en inspanningscapaciteit bij niet-obstructieve HCM, de eerste positieve trial ooit in deze groep

München, vrijdag 28 augustus. Hypertrofische cardiomyopathie had tot vanmiddag een succesverhaal en een stiefkind. Het succesverhaal is de obstructieve vorm, waar de myosineremmers mavacamten en aficamten inmiddels de behandeling hebben veranderd. Het stiefkind is de niet-obstructieve vorm, grofweg een derde van alle HCM-patiënten, met dezelfde klachten en tot nu toe geen enkele therapie die de ziekte zelf aanpakt. Mavacamten faalde daar vorig jaar in ODYSSEY-HCM. ACACIA-HCM, gepresenteerd door Ahmad Masri (Oregon Health & Science University) in Hot Line 1 en gelijktijdig gepubliceerd in de New England Journal of Medicine, is de eerste trial die in deze groep wél positief is. Beide primaire eindpunten zijn gehaald.

De studie

ACACIA-HCM randomiseerde 517 volwassenen met symptomatische niet-obstructieve HCM (gemiddeld 55 jaar, 54 procent vrouw, LVEF bij aanvang 68 procent) in 182 centra 1:1 naar aficamten of placebo. Aficamten startte op 5 mg en werd op geleide van de ejectiefractie opgetitreerd tot maximaal 20 mg per dag. De primaire analyse viel op week 36; de behandeling loopt door tot week 72. Er waren twee primaire eindpunten, en de studie moest ze allebei halen: de verandering in de KCCQ Clinical Summary Score (symptomen en functioneren) en de verandering in maximale zuurstofopname (pVO2) bij inspanningstest.

De uitkomsten

De resultaten op week 36, aficamten tegen placebo:

• KCCQ-CSS: +11,4 tegen +8,4 punten, verschil 3,0 (95%-BI 0,5 tot 5,5; p=0,021)
• pVO2: +0,64 tegen -0,03 mL/kg/min, verschil 0,67 (95%-BI 0,22 tot 1,1; p=0,003)
• Minstens één NYHA-klasse verbetering: 41,9 tegen 27,8 procent (verschil 14,1 procentpunt; p onder 0,001)
• NT-proBNP: proportioneel gedaald tot 0,43 van de uitgangswaarde tegen ongewijzigd (1,00) (p onder 0,001)
• Samengestelde z-score van pVO2 en VE/VCO2-helling: verschil 0,14 (p onder 0,001)
• Linkeratriumvolume-index: 1,30 mL/m2 meer gedaald, net niet significant (p=0,058)
• Respons in drie of meer uitkomstdomeinen: 53 tegen 13 procent (p onder 0,001)
• Tijd tot eerste cardiovasculair event: geen verschil (p=0,678)

De symptoomwinst was rond week 8 zichtbaar en hield aan tot week 36. Volgens de onderzoekers waren de effecten consistent over de vooraf gedefinieerde subgroepen. Na staken van de behandeling keerden de klachten terug, wat past bij een mechanisme dat de ziekte remt zonder haar te genezen.

De prijs: ejectiefractie en bijwerkingen

Hier zit de kanttekening die elke behandelaar moet kennen. Een LVEF onder de 50 procent trad op bij 27 van de 258 patiënten op aficamten (10,5 procent) tegen 2 van de 259 op placebo (0,8 procent). Bij 3 procent werd de behandeling gestaakt wegens een LVEF onder de 40 procent. Tijdens de titratiefase waren er twaalf hartfalenevents in de aficamtengroep (twee ernstig, tien niet-ernstig) tegen drie in de placebogroep. Ernstige bijwerkingen kwamen vaker voor (20,2 tegen 14,7 procent), net als voortijdig staken wegens een niet-fatale bijwerking (7,0 tegen 1,9 procent). Cardiovasculaire events over de hele studie lagen dicht bij elkaar (8,5 tegen 7,7 procent). De daling in ejectiefractie was met dosisaanpassing hanteerbaar, maar het bevestigt dat myosineremming bij niet-obstructieve HCM, waar de ejectiefractie meestal al normaal tot hoog is, een smallere marge heeft dan bij de obstructieve vorm.

Hoe groot is deze winst eigenlijk?

Een verschil van 3 punten op de KCCQ-CSS is klein: de gangbare drempel voor een individueel merkbaar verschil ligt rond de 5 punten. Het placebo-effect was met 8,4 punten fors, een bekend fenomeen bij HCM-trials waar patiënten intensief begeleid worden. Ook de pVO2-winst van 0,67 mL/kg/min is bescheiden, al is elke verbetering in maximale zuurstofopname bij een ziekte zonder behandelopties betekenisvol. Wat de studie overtuigend maakt, is niet de omvang van één getal maar de consistentie: symptomen, inspanning, NYHA-klasse, natriuretisch peptide en de multidomein-respons wijzen allemaal dezelfde kant op. Het contrast met ODYSSEY-HCM, waar mavacamten in vrijwel dezelfde populatie geen effect liet zien, is opvallend en roept de vraag op of het verschil in de molecule zit (aficamten heeft een kortere halfwaardetijd en een vlakker dosis-responsprofiel) of in de studieopzet. Zaterdag om 16:15 volgen in Hal A3 de structuur- en functiedata en de vergelijking met MAPLE-HCM.

Wat betekent dit voor de Nederlandse praktijk

Voor de cardioloog: er is voor het eerst een middel met bewijs bij symptomatische niet-obstructieve HCM, maar het is geen middel om routinematig voor te schrijven. De titratie op geleide van de ejectiefractie, de tien procent die onder de 50 procent zakt en de kans op hartfalen in de opbouwfase vragen om het HCM-expertisecentrum en om echografische controle bij elke dosisstap, precies zoals nu bij mavacamten en aficamten voor de obstructieve vorm. Een registratie voor deze indicatie moet nog volgen; in Europa is aficamten alleen voor obstructieve HCM in beoordeling.

Voor de huisarts en de internist: de niet-obstructieve HCM-patiënt die u nu kent als iemand met een bètablokker of verapamil en aanhoudende klachten, krijgt een reden voor herverwijzing zodra het middel beschikbaar is. Blijf alert op de veelvoorkomende misclassificatie: een gradiënt die in rust ontbreekt maar bij inspanning of Valsalva wel optreedt, maakt de HCM alsnog obstructief, met een ruimer behandelaanbod.

Voor iedereen: het HCM-veld heeft nu twee positieve fase III-trials voor aficamten (SEQUOIA-HCM bij obstructieve, ACACIA-HCM bij niet-obstructieve HCM) en een directe vergelijking met metoprolol (MAPLE-HCM). De myosineremmer is daarmee op weg naar klassemedicatie voor het hele HCM-spectrum, met de ejectiefractie als de grens die het middel zelf stelt.

Lees ook

• Niet-obstructieve HCM: waarom ACACIA-HCM de eerste echte kans op een medicijn is, ons dossier van vóór de presentatie
• MAPLE-HCM: is aficamten een keerpunt bij obstructieve HCM?
• Aficamten versus metoprolol: betere levenskwaliteit bij obstructieve HCM
• Medicamenteuze therapie bij niet-obstructieve HCM: nieuwe perspectieven
• Wat betekent 'verbetering' bij hypertrofische cardiomyopathie?
• Bisoprolol versus verapamil bij niet-obstructieve HCM: gerandomiseerde crossover-trial
• Alle ESC 2026-berichten op onze congrespagina