CARDIO-TTRansform: eplontersen mist het primaire eindpunt bij ATTR-cardiomyopathie, alleen zonder stabilisator een nominaal signaal

München, vrijdag 28 augustus. Het was al sinds het voorjaar bekend dat CARDIO-TTRansform zijn doel niet had gehaald; vandaag lieten Mathew Maurer (Columbia University) en het onderzoeksteam in Hot Line 1 zien hoe dat eruitziet, gelijktijdig gepubliceerd in de New England Journal of Medicine. De grootste trial ooit bij transthyretine-amyloïdcardiomyopathie levert een silencer op die doet wat hij moet doen met het eiwit, maar niet met de patiënt.

De studie

CARDIO-TTRansform randomiseerde 1.432 patiënten met wildtype of erfelijke ATTR-CM in 130 centra in 20 landen 1:1 naar eplontersen 45 mg subcutaan elke vier weken of placebo. De gemiddelde leeftijd was 72 jaar, 9,4 procent was vrouw, en 57 procent gebruikte bij aanvang al een stabilisator (tafamidis of acoramidis). Het primaire eindpunt was het samengestelde aantal van cardiovasculaire sterfte en recidiverende cardiovasculaire events tot week 140.

De uitkomsten

• Primair eindpunt: 381 events bij 210 patiënten met eplontersen tegen 392 events bij 231 patiënten met placebo, rate ratio 0,89 (95%-BI 0,73 tot 1,09; p=0,277)
• Vooraf gedefinieerde subgroep zonder stabilisator (43 procent): minder events met eplontersen, nominaal significant
• Subgroep met stabilisator (57 procent): geen extra effect
• Serum-transthyretine: onderdrukt tot en met week 140, zoals verwacht van een antisense-oligonucleotide
• Veiligheid: consistent met eerdere studies, geen nieuwe signalen

Wat dit betekent

De biologische logica van silencers (minder TTR-aanmaak, dus minder amyloïdvorming) staat na vandaag niet ter discussie; het eiwit daalde keurig. De klinische vraag is een andere: is er nog winst te halen zodra een stabilisator het eiwit al vasthoudt? CARDIO-TTRansform zegt van niet, althans niet binnen 140 weken en niet meetbaar in een samengesteld eindpunt. Het nominale voordeel bij patiënten zonder stabilisator is precies dat, nominaal, en kan de studie niet redden; maar het houdt de deur op een kier voor monotherapie bij wie een stabilisator niet verdraagt of niet krijgt. Vergelijk het met vutrisiran in HELIOS-B, waar een siRNA wel een positief resultaat haalde in een populatie met minder stabilisatorgebruik en een ander eindpunt: de context van de achtergrondtherapie bepaalt in dit veld inmiddels de uitkomst.

Voor de Nederlandse praktijk

ATTR-CM wordt in Nederland steeds vaker herkend, zeker bij ouderen met HFpEF, aortastenose of een carpaletunnelsyndroom in de voorgeschiedenis. Voor die patiënten blijft de stabilisator (tafamidis, en waar beschikbaar acoramidis) de basis; een silencer erbovenop heeft vandaag zijn bewijs niet geleverd. Voor de cardioloog is de les vooral dat vroege herkenning zwaarder weegt dan de keuze tussen middelen: alle ATTR-trials laten zien dat de winst het grootst is bij weinig gevorderde ziekte. Voor de huisarts en internist: denk bij een oudere patiënt met onverklaard hartfalen en behouden ejectiefractie, bilaterale carpaletunnel of een spinale stenose aan amyloïdose en laat laagdrempelig een scintigrafie of echo met AI-ondersteuning doen. De vergoedingsdiscussie rond tafamidis, die HartVaat eerder besprak, wordt door dit resultaat niet eenvoudiger.

Lees ook

• ATTR-cardiomyopathie aan de vooravond van CARDIO-TTRansform, ons dossier van vóór de presentatie
• Tafamidis bij transthyretine amyloïd cardiomyopathie: NEJM ATTR-ACT
• 2025 ACC: ATTR-CM evaluatie en management, beknopte klinische richtlijn
• AI-Echo verslaat AI-ECG en klinische score voor diagnose cardiale amyloïdose
• Alle ESC 2026-berichten op onze congrespagina