ACHIEVE-4: de GLP-1-pil orforglipron is cardiovasculair niet-inferieur aan insuline glargine bij type 2-diabetes met hoog risico, met een onbewezen sterftesignaal en drie keer minder hypoglykemie
Milaan, donderdag 1 oktober. Orforglipron is de eerste GLP-1-receptoragonist die geen peptide is: een klein molecuul, eenmaal daags als tablet, zonder innamebeperkingen. Of zo'n middel het hart even veilig laat als de bekende injecties was tot nu toe onbekend. ACHIEVE-4, vanochtend in Milaan gepresenteerd door Klara Klein (University of North Carolina) en gepubliceerd in The Lancet, geeft het antwoord: niet-inferieur aan insuline glargine, met een sterftesignaal dat de aandacht trekt maar niet is bewezen.
De studie
ACHIEVE-4 was een event-gestuurde, open-label fase 3-trial in 317 centra in 16 landen. 2.749 volwassenen met type 2-diabetes (HbA1c 7,0 tot 10,5 procent, gemiddeld 8,2), een BMI van 25 of hoger (gemiddeld 33) en een verhoogd cardiovasculair risico werden gerandomiseerd naar orforglipron tot de maximaal verdragen dosis (overeenkomend met 17,2 mg tablet) of getitreerde insuline glargine, beide eenmaal daags, naast maximaal drie orale middelen. Iedereen had bestaande hart- en vaatziekte (86 procent) of chronische nierschade (38 procent); de gemiddelde leeftijd was 63 jaar. Primair eindpunt: MACE-4 (cardiovasculaire sterfte, hartinfarct, beroerte of ziekenhuisopname voor instabiele angina), met non-inferioriteit bij een bovengrens van het 95-procent-betrouwbaarheidsinterval onder 1,8. Mediane follow-up: twee jaar.
De uitkomsten
- MACE-4 trad op bij 57 deelnemers (4,2 procent) op orforglipron en 67 (5,0 procent) op glargine: hazard ratio 0,84 (95%-BI 0,59 tot 1,20), non-inferioriteit aangetoond (p kleiner dan 0,0001), superioriteit niet.
- MACE-3: HR 0,77 (0,52 tot 1,13).
- Sterfte: 19 deelnemers (1,4 procent) op orforglipron tegen 43 (3,2 procent) op glargine; cardiovasculaire sterfte HR 0,47 (0,25 tot 0,90), totale sterfte HR 0,43 (0,25 tot 0,75). Deze eindpunten waren vooraf gepland maar niet gecorrigeerd voor meervoudig toetsen.
- Na 52 weken: HbA1c -1,6 tegen -1,0 procentpunt (verschil 0,66), gewicht -8,8 tegen +1,7 procent (verschil 10,4 procentpunt), systolische bloeddruk -4,4 mmHg, triglyceriden -18,9 procent, non-HDL -6,6 procent, hs-CRP -38,9 procent.
- Nier: 2,8 mL/min/1,73 m2 minder eGFR-daling en 27,1 procent meer albuminuriedaling dan met glargine; de volledige nieruitkomsten volgen vanmiddag als late-breaker.
- Veiligheid: maag-darmklachten bij 62,1 procent tegen 14,2 procent; 10,6 procent staakte orforglipron door bijwerkingen. Klinisch relevante hypoglykemie bij 6,8 tegen 19,2 procent.
Duiding
De vraag die ACHIEVE-4 moest beantwoorden is beantwoord: een GLP-1-pil zonder peptide verhoogt het cardiovasculaire risico niet ten opzichte van basale insuline. Meer moet men er niet in lezen. Met 124 primaire events is de studie klein voor een uitkomsttrial, het betrouwbaarheidsinterval loopt tot 1,20 en de vergelijking is met insuline, niet met placebo of met een bewezen beschermende GLP-1-agonist. Het sterfteverschil (19 tegen 43 doden) is opvallend en consistent met wat van de klasse bekend is, maar bij deze aantallen en zonder correctie voor meervoudig toetsen is het een hypothese. De echte test loopt nog: ATTAIN-OUTCOMES, bij bestaande hart- of nierziekte. Dat de hypoglykemie op orforglipron een derde is van die op glargine, is daarentegen een hard en direct bruikbaar gegeven.
Wat betekent dit voor de praktijk
Voor de internist en huisarts die bij type 2-diabetes met hart- of vaatziekte voor de keuze staan tussen basale insuline en een incretinemiddel, bevestigt ACHIEVE-4 de richting die de richtlijnen al wijzen: eerst het middel met gewichtsverlies, minder hypoglykemie en een gunstig risicoprofiel. Dat dit nu ook met een pil kan, zonder nuchter innemen, verlaagt de drempel. Orforglipron is in Europa niet geregistreerd; de cardiovasculaire bescherming die semaglutide (SELECT, SOUL) en in mindere mate tirzepatide hebben laten zien, is voor deze pil nog niet aangetoond.
Lees ook
Dit artikel is een samenvatting van een publicatie in The Lancet. Voor het volledige artikel, alle details en referenties verwijzen wij u naar de oorspronkelijke bron.
Lees het volledige artikelWilt u op de hoogte blijven?
Gratis: de maandelijkse nieuwsbrief met het nieuwsoverzicht, en de site afgestemd op uw vakgebied.
