Ez-PAVE, tweede randomisatie: meteen statine plus ezetimibe of eerst een statine alleen geeft bij vaatlijden dezelfde uitkomsten (8,5 tegen 7,9 procent), zolang je op de LDL-streefwaarde titreert

Chicago, zaterdag 7 november. In maart leerde Ez-PAVE op het ACC dat een LDL-streefwaarde onder 55 mg/dl (1,4 mmol/l) bij patiënten met atherosclerotisch vaatlijden beter is dan onder 70 (1,8 mmol/l). De studie had een 2x2-opzet, en de tweede randomisatie, de vraag hoe je daar komt, werd gisteravond gepresenteerd door Byeong-Keuk Kim (Severance Hospital, Yonsei University, Seoul) en gelijktijdig gepubliceerd in Circulation. Antwoord: meteen beginnen met statine plus ezetimibe of eerst een statine alleen maakt voor de uitkomsten niet uit, zolang je titreert tot de streefwaarde is bereikt.

De studie

Zeventien Zuid-Koreaanse centra includeerden tussen januari 2021 en juli 2022 3.048 patiënten met atherosclerotisch vaatlijden (gemiddeld 64,4 jaar, 20,9 procent vrouwen, mediaan LDL bij inclusie 76 mg/dl). Na de eerste randomisatie naar een LDL-doel onder 55 of onder 70 mg/dl volgde een tweede: starten met rosuvastatine plus ezetimibe (1.525) of met een statine alleen, rosuvastatine of atorvastatine (1.523). Volgens protocol werd de therapie bij elke controle (1, 12, 24 en 36 maanden) aangepast aan het toegewezen doel, in beide richtingen: ezetimibe erbij of eraf. Het primaire eindpunt was na drie jaar cardiovasculaire sterfte, niet-fataal hartinfarct, niet-fatale beroerte, elke revascularisatie of opname voor instabiele angina.

De uitkomsten

• Primair eindpunt: 128 patiënten (8,5 procent) met combinatietherapie vooraf tegen 119 (7,9 procent) met statine alleen; hazard ratio 1,07 (95%-BI 0,83 tot 1,37), p = 0,596.
• Bereikte mediane LDL: bij het doel onder 55 mg/dl 53 tegen 62 mg/dl, bij het doel onder 70 mg/dl 63 tegen 70 mg/dl; de combinatie kwam dus lager uit.
• Van de patiënten die met een statine alleen begonnen, kreeg 34,3 procent (intensief doel) en 24,8 procent (conventioneel doel) in de loop van de studie alsnog ezetimibe erbij.
• Het voordeel van het lagere LDL-doel was onafhankelijk van de startstrategie: HR 0,72 (0,50 tot 1,02) binnen de combinatiegroep en 0,62 (0,43 tot 0,90) binnen de monotherapiegroep; p voor interactie 0,583.
• Componenten (combinatie tegen monotherapie): cardiovasculaire sterfte 1,2 tegen 1,0 procent, hartinfarct 1,4 tegen 1,1, beroerte 0,5 tegen 0,7, revascularisatie 6,6 tegen 5,7 procent; geen van de verschillen significant.
• Veiligheid: nieuwe diabetes 17,1 tegen 15,6 procent (HR 1,11; 0,87 tot 1,42), statinegerelateerde spierklachten 0,7 tegen 0,9 procent, transaminasestijging 2,3 tegen 1,6 procent.

Duiding

De tweede randomisatie was niet gepowerd voor harde uitkomsten; het betrouwbaarheidsinterval laat zowel een klein voordeel als een klein nadeel van direct combineren toe. Wat de studie wel laat zien, is dat het doel telt en de weg ernaartoe niet, mits iemand die weg ook werkelijk aflegt: een kwart tot een derde van de monotherapiegroep had ezetimibe erbij nodig. Kim verwees naar IMPROVE-IT, waar ezetimibe bovenop simvastatine wel events voorkwam, maar daar werd niet op een doel getitreerd. De beperkingen zijn die van de hoofdstudie: open-label, drie jaar, vrijwel uitsluitend Oost-Aziatische mannen, weinig PCSK9-remmers en geen bempedoïnezuur of inclisiran.

Voor de praktijk

Voor de Nederlandse praktijk, waar de NHG-standaard CVRM na een event een LDL onder 1,8 mmol/l vraagt en de ESC/EAS-richtlijn onder 1,4, is de boodschap pragmatisch: wie bij een LDL ver boven het doel zit, start met statine plus ezetimibe en haalt het doel sneller; wie dichtbij zit, mag met een statine beginnen, op voorwaarde dat er binnen drie maanden een controle en een eventuele stap volgt. De eerdere Zuid-Koreaanse RACING-studie wees dezelfde kant op voor een matige statine plus ezetimibe tegenover een hoge statinedosis. Zie ook Niet-statine therapie: welk middel voor welke patiënt?.

Lees ook

• Ez-PAVE: LDL-streefwaarde onder 55 mg/dl superieur aan onder 70 mg/dl bij atherosclerotisch vaatlijden
• Alle AHA 2026-berichten op onze congrespagina