TYDAL-TIMI 78 en CTX310: het ANGPTL4-antilichaam MAR001 verlaagt triglyceriden tot 45,5 procent meer dan placebo zonder de glucose te verslechteren, en één CRISPR-infuus tegen ANGPTL3 haalt bij tien patiënten met ernstige hypertriglyceridemie 63 procent van de triglyceriden weg

Chicago, maandag 9 november. Voor mensen met ernstig verhoogde triglyceriden, bij wie het risico op pancreatitis boven het vaatrisico uitstijgt, komen in hoog tempo nieuwe middelen aan: de APOC3-remmers olezarsen en plozasiran zijn fase 3 door, en in de cardiometabole late-breaking sessie van vandaag volgden twee aanpakken die een stap verder gaan. Michelle O'Donoghue (TIMI Study Group, Brigham and Women's Hospital) presenteerde TYDAL-TIMI 78, een fase 2b-studie met het antilichaam MAR001 tegen ANGPTL4, tegelijk gepubliceerd in NEJM. Ashish Sarraju (Cleveland Clinic) presenteerde de eerste fase 1b-gegevens van CTX310, een eenmalig CRISPR-Cas9-infuus dat het gen voor ANGPTL3 in de lever uitschakelt. Het NEJM-artikel en het persbericht van CRISPR Therapeutics kunnen wij nog niet lezen; de cijfers komen uit het persbericht van fabrikant Marea Therapeutics en uit het bericht van de Cleveland Clinic.

De studie

ANGPTL3 en ANGPTL4 zijn remmers van lipoproteïnelipase, het enzym dat triglyceriden uit chylomicronen en VLDL knipt; mensen met een aangeboren inactief gen hebben lagere triglyceriden en minder hart- en vaatziekte, bij ANGPTL4 ook een betere insulinegevoeligheid. Deel A van TYDAL-TIMI 78 randomiseerde 235 volwassenen met verhoogde triglyceriden en verhoogd remnantcholesterol naar subcutaan MAR001 300, 450 of 900 mg of placebo, elke vier weken gedurende 24 weken; primair eindpunt was de nuchtere triglyceridenverandering in week 12. CTX310 is in deze fase 1b bij tien volwassenen met ernstige hypertriglyceridemie als eenmalig intraveneus infuus gegeven, met 30 dagen follow-up in de nu gepresenteerde analyse; het middel bouwt voort op de fase 1-studie bij gemengde lipidenstoornissen die vorig jaar op dit congres werd gepresenteerd.

De uitkomsten

TYDAL-TIMI 78 (persbericht Marea):

• Nuchtere triglyceriden in week 12, placebogecorrigeerd: min 39,1, min 40,9 en min 45,5 procent bij 300, 450 en 900 mg (alle p kleiner dan 0,001); bij een uitgangswaarde van 300 mg/dL (3,4 mmol/L) of hoger min 52,8, min 53,7 en min 57,2 procent.
• Onder de 150 mg/dL (1,7 mmol/L) in week 12: 31,0, 35,1 en 51,7 procent tegen 3,4 procent met placebo.
• Remnantcholesterol: min 37,3 tot min 40,8 procent tegenover placebo.
• Veiligheid over 24 weken: bijwerkingen 69,5 tegen 77,6 procent, ernstige bijwerkingen 2,8 tegen 6,9 procent, injectieplaatsreacties 14,1 tegen 19,0 procent; geen pancreatitis, geen sterfgevallen, geen verslechtering van HbA1c of andere glucosematen.

CTX310 (bericht Cleveland Clinic):

• Triglyceriden na 30 dagen gemiddeld min 63 procent, bij individuele patiënten tot min 85 procent; ANGPTL3 meer dan 65 procent lager; ook non-HDL-cholesterol, apoB en triglyceridenrijk lipoproteïnecholesterol daalden (geen getallen).
• Geen aan de behandeling gerelateerde ernstige bijwerkingen.

Duiding

Beide studies zijn hypothesevormend, maar om verschillende redenen interessant. Bij ANGPTL4 was de zorg altijd dat remming, net als bij de genetische variant in muizen, tot lymfadenopathie of ontstekingen zou leiden; die zorg is in 235 mensen over 24 weken niet bevestigd, en de glucosehuishouding bleef intact, wat bij een populatie met veel diabetes het verkoopargument tegenover andere triglyceridenverlagers moet worden. De effectgrootte (40 tot 45 procent, oplopend tot 57 procent bij hogere uitgangswaarden) blijft achter bij de 79 tot 81 procent van plozasiran in SHASTA-3 en -4, maar het is een andere populatie en een ander mechanisme. CTX310 is spectaculair en voorbarig tegelijk: tien patiënten, dertig dagen. Dat één infuus triglyceriden met bijna twee derde verlaagt, is biologisch overtuigend en in lijn met het genetische bewijs voor ANGPTL3 en met evinacumab, het antilichaam tegen hetzelfde eiwit. Of het effect jaren aanhoudt, of off-target bewerkingen uitblijven en of lagere triglyceriden via deze weg ook minder pancreatitis en minder vaatziekte geven, weet niemand. De ACC-verklaring over gen-editing van eerder dit jaar zet precies die vragen op een rij.

Voor de praktijk

Voor de huisarts en de internist is dit nieuws om te kennen, niet om op te handelen. Bij triglyceriden boven 10 mmol/L blijven leefstijl, vetbeperking, glucoseregulatie en fibraten of omega-3-vetzuren de basis, en voor de zeldzame patiënt met familiair chylomicronemiesyndroom of herhaalde pancreatitis zijn de APOC3-remmers de eerste nieuwe klasse die beschikbaar komt. Dat er achter die klasse een antilichaam met een gunstig glucoseprofiel en een eenmalige genbewerking aankomen, is relevant voor de verwijsvraag: patiënten met ernstige hypertriglyceridemie horen bij een lipidenpolikliniek die aan deze studies meedoet. Voor de apotheker: MAR001 wordt eens per vier weken geïnjecteerd; de opvolger MAR005 moet minder vaak kunnen.

Lees ook

• SHASTA-3 en SHASTA-4: plozasiran bij ernstige hypertriglyceridemie (ESC 2026)
• Olezarsen bij ernstige hypertriglyceridemie en pancreatitisrisico
• Genetische en farmacologische inactivatie van ANGPTL3 en cardiovasculaire ziekte
• ANGPTL3-remmers verlagen een breed lipidenspectrum, vooral remnant- en triglyceriden
• VERVE-102: eenmalige base-editing schakelt PCSK9 blijvend uit
• Alle AHA 2026-berichten op onze congrespagina