ZEUS: ziltivekimab verlaagt IL-6 met 76 en hsCRP met 64 procent, maar hartinfarct, beroerte en sterfte blijven gelijk bij 6.376 patiënten met hart- en vaatziekte, nierschade en ontsteking
Chicago, zaterdag 7 november. Het tweede grote antwoord van de Braunwald-sessie kwam van Paul Ridker (Mass General Brigham), de man die met CANTOS de ontstekingshypothese van atherosclerose bewees. Zijn ZEUS-studie met het IL-6-antilichaam ziltivekimab deed precies wat het moest doen met de biomarkers, en niets met de patiënten: hartinfarct, beroerte en cardiovasculaire sterfte traden op bij 17,6 tegen 17,7 procent, hazard ratio 0,99. De studie is gelijktijdig gepubliceerd in de New England Journal of Medicine. De voorgeschiedenis, het persbericht van Novo Nordisk van 31 juli en de vragen vooraf staan in ons dossier.
De studie
ZEUS randomiseerde tussen september 2021 en december 2024 in 757 centra in 38 landen 6.376 patiënten: 3.184 naar ziltivekimab 15 mg subcutaan eenmaal per maand, 3.192 naar placebo, boven op de gebruikelijke zorg. Inclusie vereiste een atherosclerotische hart- en vaatziekte, chronische nierschade (eGFR 15 tot onder 60 ml/min/1,73 m², of een eGFR van 60 of hoger met een albumine-creatinineratio van ten minste 200 mg/g) en een hsCRP van 2 mg/l of hoger. Het was een zeer zieke populatie: gemiddeld 69,4 jaar, 27,5 procent vrouw, 65,8 procent diabetes type 2, 42,2 procent hartfalen, 92 procent hypertensie, mediaan hsCRP 4,5 mg/l, gemiddelde eGFR 44,5. 92,6 procent gebruikte een lipidenverlager. Primair eindpunt: cardiovasculaire sterfte, niet-fataal hartinfarct of niet-fatale beroerte.
De uitkomsten
- Biomarkers na 24 maanden: vrij IL-6 76 procentpunt en hsCRP 64 procentpunt lager dan met placebo.
- Primair eindpunt na mediaan 33 maanden: 561 patiënten (17,6 procent) met ziltivekimab tegen 565 (17,7 procent) met placebo; hazard ratio 0,99 (95%-BI 0,88 tot 1,11), p = 0,84.
- Vierpunts-MACE 18,4 tegen 18,5 procent (HR 0,99); sterfte door alle oorzaken 16,9 tegen 17,0 procent, 538 tegen 542 doden (HR 0,99; 0,88 tot 1,12); samengesteld niereindpunt 20,2 tegen 19,3 procent (HR 1,05; 0,94 tot 1,17).
- Wie bij de start een hoger hsCRP of IL-6 had, hield gedurende de studie een hoger risico: ontsteking voorspelde wel, maar remmen hielp niet.
- Veiligheid: ernstige bijwerkingen 54,6 tegen 54,8 procent. Ernstige infecties 20,4 tegen 17,9 procent, fatale infecties 3,2 tegen 2,5 procent, cellulitis 2,9 tegen 1,0 procent, ernstige veneuze trombo-embolie 1,6 tegen 0,6 procent, trombocyten onder 100 x 10^9/l bij 7,4 tegen 3,2 procent.
Duiding
Ridker zelf legt de uitslag naast CANTOS: de placebogroep van ZEUS had 6,8 events per 100 patiëntjaren tegen 4,5 in CANTOS, en ruim 6 procent van de deelnemers overleed tijdens de studie, het dubbele van vergelijkbare atherosclerosestudies zonder ernstige nierschade. "Achteraf hadden de deelnemers zo'n ernstige, waarschijnlijk niet meer beïnvloedbare ziekte dat ontsteking remmen hier 'te weinig, te laat' was", zei hij. Dat is een eerlijke maar ook gemakkelijke verklaring: ZEUS was juist opgezet voor deze groep omdat daar het ontstekingsrisico het grootst is, en de biomarkers daalden volledig. De tweede verklaring is het doelwit. Canakinumab (IL-1-beta) en colchicine verlaagden events wel; het is mogelijk dat IL-6-remming stroomafwaarts te smal grijpt, of dat de infectie- en tromboselast het voordeel opeet. Novo Nordisk trok in september al de consequentie: HERMES en ATHENA, de twee hartfalenstudies met ziltivekimab, werden op 4 september gestopt nadat de datamonitoringcommissie een andere uitkomst dan ZEUS onwaarschijnlijk achtte. Alleen ARTEMIS, na een acuut hartinfarct, loopt door met uitslagen in de eerste helft van 2027. Voor het IL-6-antilichaam pacibekitug (TRANQUILITY) en de NLRP3-remmers in ontwikkeling is dit de lat.
Voor de praktijk
De patiënt met hart- en vaatziekte, chronische nierschade en een verhoogd hsCRP blijft de hoogrisicopatiënt die hij was, en er komt voorlopig geen anti-inflammatoir middel voor bij. Wat er wel is: colchicine 0,5 mg voor secundaire preventie bij coronairlijden met een goede nierfunctie, en de bewezen pijlers bij deze groep, SGLT2-remmer, finerenon en een GLP-1-agonist met nierbescherming, strakke bloeddruk en LDL. Een hsCRP meten blijft zinvol als risicomarker, zoals Ridker benadrukt, maar het stuurt vandaag geen behandeling. Zie ook IL-6-remmers bij chronische nierziekte en ontsteking als doelwit bij CKD.
Lees ook
Dit artikel is een samenvatting van een publicatie in New England Journal of Medicine. Voor het volledige artikel, alle details en referenties verwijzen wij u naar de oorspronkelijke bron.
Lees het volledige artikelWilt u op de hoogte blijven?
Gratis: de maandelijkse nieuwsbrief met het nieuwsoverzicht, en de site afgestemd op uw vakgebied.
